Inhibitors za PCSK9 zinaonyesha ahadi, lakini tunahitaji maelezo mengi zaidi
Darasa jipya la dawa za kupambana na cholesterol-inhibitors za PCSK9-hufanya buzz nyingi ndani ya jamii ya cardiology, na ripoti mbalimbali zinaonyesha kwamba madawa haya mapya yanaweza kuwa mbadala nzuri kwa wagonjwa ambao wana shida kuchukua statins . Inhibitors mbili za kwanza za PCSK9-Repatha (evolucumab) na Thamani (alirocumab) -zokubaliwa kutumika mwaka 2015.
Madawa ya kulevya ya PCSK9 yanaweza kweli kuwakilisha ufanisi mkubwa katika kupungua kwa cholesterol.
Hata hivyo, usalama wao wa muda mrefu na ufanisi haujaanzishwa kikamilifu. Hiyo, na gharama zao za juu sana, huwaacha madaktari wengi bado hawajui kuwa mahali pao sahihi katika dawa za kliniki.
Je, Inhibitors za PCSK9 zinafanya kazi?
Dawa hizi zinazuia mdhibiti wa cholesterol inayoitwa "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) katika ini. Upeo wa seli za ini huwa na receptors za LDL, ambazo hufunga chembe za LDL zinazozunguka (zinazo na cholesterol ya LDL ) na kuziondoa kwenye damu. Vipengele vyote vya LDL na receptors za LDL huhamishwa kwenye seli za ini, ambapo chembe za LDL zinapasuka. Watazamaji wa LDL kisha kurudi kwenye uso wa seli za ini, ambapo wanaweza "mtego" zaidi ya chembe za LDL.
PCSK9 ni protini ya udhibiti ambayo pia inafunga kwa wapokeaji wa LDL. Vipokezi vya LDL vilivyofungwa na PCSK9 havirejeshwa tena kwenye uso wa seli, lakini badala yake huvunjwa ndani ya kiini.
Kwa hiyo, PCSK9 inapunguza uwezo wa ini kuondoa cholesterol LDL kutoka kwenye damu. Kwa kuzuia PCSK9, madawa haya mapya yanaboresha uwezo wa ini kuondoa cholesterol LDL, na kupunguza kiwango cha damu ya LDL.
Wakati kizuizi cha PCSK9 kinaongezwa kwa tiba ya juu ya kipimo cha dozi, kiwango cha cholesterol cha LDL kinaingizwa chini ya 50 mg / dL, na mara nyingi hadi 25 mg / dL au chini.
Inhibitors PCSK9
Wakati protini ya udhibiti wa PCSK9 iligunduliwa katika miaka ya 2000 iliyopita, wanasayansi mara moja walitambua kuwa kuzuia protini hii inapaswa kusababisha viwango vya cholesterol vikubwa vya LDL. Makampuni ya madawa ya kulevya ilizindua mara moja kwenye mbio ili kuendeleza inhibitors za PCSK9.
Kwa kushangaza, mbili za madawa haya tayari zimeandaliwa na kupimwa katika majaribio ya kliniki: evolucumab (Repatha, iliyoandaliwa na Amgen) na alirocumab (Thamani, iliyoandaliwa na Sanofi na Regeneron). Madawa haya yote ni antibodies ya monoclonal , yaliyotengenezwa kuwa na athari tu kwenye PCSK9, na (kinadharia, angalau) popote pale. Wote wawili wanasimamiwa na sindano ya subcutaneous (kama tiba ya insulini), na hupewa mara moja au mbili kwa mwezi.
Majaribio ya Kliniki Na Inhibitors za PCSK9
Majaribio ya awali ya kliniki yalifanywa na evolucumab (majaribio ya OSLER) na kwa alirocumab (majaribio ya ODYSSEY), yaliyopangwa kutathmini usalama na uvumilivu wa madawa haya mapya.
Katika majaribio haya, wagonjwa zaidi ya 4500 ambao viwango vya cholesterol vimeonekana kuwa vigumu kutibu walipokea moja au nyingine ya madawa haya. Wagonjwa walikuwa randomized kupokea ama PCSK9 kizuizi pamoja na statin dawa, au dawa ya statin peke yake. Kumbuka kuwa hakuna wagonjwa walichukuliwa tu na kuzuia PCSK9.
Washiriki wote wa utafiti walipokea statins.
Matokeo katika majaribio haya yote yalikuwa sawa na cholesterol LDL iliyopunguzwa kwa wagonjwa wanaopata kizuizi cha PCSK9 kwa asilimia 60, ikilinganishwa na vikundi vya kudhibitiwa vyenye statin pekee. Majaribio haya ya awali hayakufanyika hasa kupima maboresho katika matokeo ya moyo, lakini matokeo yaliyotajwa kwa watu ambao hawapatikani kupokea PCSK9 inhibitor inaonekana kuahidi.
Mwishoni mwa mwaka wa 2016 utafiti wa GLAGOV ulionyesha kuwa, katika watu 968 walio na ugonjwa wa ugonjwa wa mifupa (CAD) ambao walikuwa randomized matibabu na evolocumab plus statin au statin peke yake, wale waliopokea evolocumab uzoefu (kwa wastani) asilimia 1 kupunguza kiasi ya plaques yao ya atherosclerotic - matokeo mazuri kabisa.
Jaribio la kwanza kuu lililopangwa kutathmini matokeo ya kliniki kwenye kizuizi cha PCSK9, kesi ya FOURIER, ilichapishwa mapema mwaka 2017. Utafiti huu mkubwa ulijiandikisha watu zaidi ya 27,000 na CAD, na tena ukawafanya waweze kupokea evolocumab pamoja na statin dhidi ya statin pekee. Baada ya muda wa kufuatilia wa miezi 22, matokeo ya kliniki katika kundi la evolocumab yalibadilishwa kwa kiasi kikubwa kutoka kwa mtazamo wa takwimu, ingawa kwa kiasi kidogo tu. Hasa, hatari ya mshtuko wa moyo ilipunguzwa kwa asilimia 1.5, hatari ya kuhitaji tiba ya kuvuta vurugu pia kwa asilimia 1.5, na hatari ya kiharusi na asilimia 0.4. Matukio ya kifo haikupunguzwa kwa kiasi kikubwa. Ingawa inawezekana kuwa ukubwa wa manufaa ya kliniki itaboresha kwa muda mrefu wa kufuatilia, kuandika kwa hakika kwamba ni kesi itachukua miaka michache zaidi.
Athari za Kina Na Inhibitors za PCSK9
Katika masomo ya kliniki na inhibitors za PCSK9, wengi wa wagonjwa walikuwa na athari fulani angalau-hasa ngozi ya athari kwenye tovuti ya sindano, lakini athari mbaya pia zilijumuisha maumivu ya misuli (sawa na madhara ya misuli ya statins ) na matatizo ya neurocognitive (hasa, amnesia na uharibifu wa kumbukumbu). Katika masomo ya awali athari ya pili ya mwisho ilionekana katika asilimia 1 ya wagonjwa randomized kwa PCSK9 inhibitor.
Matukio ya matatizo ya utambuzi , wakati wa chini, ameleta bendera za tahadhari. Katika utafiti mdogo wa kesi ya FOURIER, hakuwa na tofauti kubwa katika kazi ya utambuzi kati ya watu wanaopata evolocumab pamoja na statin, ikilinganishwa na watu wanaopata statin pekee. Hata hivyo, swali linabakia kama kuendesha viwango vya cholesterol kwa viwango vya chini sana kwa kipindi kirefu kunaweza kuongeza hatari ya kupungua kwa utambuzi, chochote madawa ya kulevya hutumiwa kufanya hivyo. Tena, ufuatiliaji wa muda mrefu unahitajika ili uweze kushughulikia vizuri zaidi swali hili muhimu.
PCSK9 Inhibitors katika Mtazamo
Inhibitors ya PCSK9 inaweza kweli kuwa mkazo mkubwa katika kutibu cholesterol, na kupunguza hatari ya moyo. Hata hivyo, pamoja na shauku zote zinazoelezwa na cardiologists wengi, tunapaswa kuweka mambo kwa mtazamo sahihi kwa sasa.
Kwanza , wakati matokeo ya moyo na mishipa na dawa hizi mpya zinaonekana kuwa bora zaidi (katika tafiti za muda mfupi), ukubwa wa kuboresha hadi sasa sio mkubwa sana. Ufuatiliaji wa muda mrefu utahitajika kuona kwa manufaa madawa haya yanazalisha-na, hasa, kama hatimaye kutoa faida ya vifo vya muda mrefu.
Pili , kama vile "madawa ya kulevya" ya kisasa (madawa ya kulevya yaliyofanyika kwa lengo maalum la Masi), inhibitors za PCSK9 ni ghali sana. Matumizi yao, angalau katika miaka ya awali, hakika itakuwa mdogo kwa watu walio katika hatari kubwa sana, na hatari zao haziwezi kupunguzwa na statins-kama watu wenye hypercholesterolemia ya familia .
Tatu , wakati madawa haya yanapozungumzwa kama mbadala ya tiba ya statin, tunapaswa kutambua kwa makini kuwa majaribio ya kliniki hadi sasa yameyatumia kwa kuongeza kwa statins, na si badala ya statins. Kwa hiyo, hatuna data ya kliniki ili kutuambia kama wanaweza kugeuka kuwa mbadala za statin zinazofaa.
Nne , wakati maelezo ya usalama ya madawa ya kulevya ya PCSK9 hadi sasa inaonekana kuahidi, bado kuna maswali wazi; hasa, kama kuendesha gari ya cholesterol kwa viwango vya chini kwa muda mrefu inaweza kuwa angalau sehemu ya kuzuia, hasa kuhusiana na kazi ya utambuzi.
> Vyanzo:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Athari ya Evolocumab juu ya Kuongezeka kwa Magonjwa ya Coronary katika Wagonjwa wa Statin-kutibiwa. Jaribio la Kliniki ya GLAGOV Randomized. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Ufanisi na Usalama wa Alirocumab katika Kupunguza Lipids na Matukio ya Mishipa. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab na matokeo ya kliniki katika wagonjwa wenye ugonjwa wa moyo. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Ufanisi na Mafuta ya Evolocumab katika Kupunguza Lipids na Matukio ya Mishipa. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Kupunguza LDL Cholesterol ni Nzuri, lakini Jinsi na kwa nani? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.