Katikati ya mwaka wa 2017, Merck alitangaza matokeo mazuri na kesi yao ya REVEAL, matokeo makubwa ya utafiti na dawa zao za uchunguzi, anacetrapib. Anacetrapib imeundwa kuongeza kiwango cha cholesterol cha HDL ("nzuri" cholesterol). Vyombo vya habari vya Merck vilivyosema kuwa, wakati aliongeza kwa tiba ya statin , anacetrapib ilipungua sana matukio ya matukio ya moyo na mishipa kwa wagonjwa ambao walikuwa katika hatari kubwa ya ugonjwa wa moyo .
Tangazo hilo lilikuwa ni mshangao mkubwa kwa wagonjwa wengi wa cardiologists.
Kwa nini Mshangao?
Anacetrapib ni kuzuia cholesterol ester uhamisho (CETP), darasa la madawa ya kulevya hasa iliyoundwa kuongeza sana damu ya HDL cholesterol. Kwa sababu viwango vya juu vya chombo cha HDL vilivyoinuliwa kwa muda mrefu vimehusishwa na hatari ya kupunguza moyo wa moyo, wataalamu wa muda mrefu waliamini kwamba madawa ya kulevya ambayo yalizuiwa CETP yatakuwa yenye manufaa kwa watu ambao hatari ya moyo wao ni ya juu.
Kwa hiyo, tangu miaka ya 1990 makampuni mbalimbali ya madawa ya kulevya yametumia mabilioni ya dola zinazoendelea na kupima inhibitors kadhaa za CETP. Wataalam wa moyo na mishipa na wawekezaji sawa walikuwa karibu kwa umoja katika kufikiri kwamba angalau wachache wa CETP inhibitors itakuwa blockbusters.
Haijawahi kuwa njia hiyo. Kwa kweli, kwa miaka kadhaa kabla ya tangazo la Merck 2017, inhibitors za CETP zilikuwa zimeonekana kuwa ni mojawapo ya "mabasi" yenye gharama kubwa zaidi katika historia ya dawa.
Hata pamoja na tamko la awali la Merck la mafanikio na anacetrapib, wataalam wengi wanaendelea kuwa na wasiwasi kuwa ChibP inhibitors kwa ujumla, au anacetrapib hasa, itakuwa na athari nyingi katika maisha ya watu, au kwa faida yoyote ya kampuni ya madawa ya kulevya.
Historia fupi ya Inhibitors ya CETP
Kuzuia enzyme ya CETP ikawa lengo la kuvutia kwa waumbaji wa madawa ya kulevya katika miaka ya 1990, wakati alijifunza kwamba panya kukosa CETP zilikuwa na viwango vya juu vya HDL na upinzani wa atherosclerosis .
Muda mfupi baadaye (mara moja watafiti walianza kuwatafuta), watu kadhaa pia walitambuliwa ambao walikuwa na mabadiliko katika gene yao ya CETP ambayo iligeuka kuhusishwa na viwango vya high HDL na hatari kubwa sana ya ugonjwa wa ugonjwa wa mishipa (CAD) .
Maelekezo yalikuwa wazi: Tu kubuni madawa ya kulevya ambayo inhibitisha CETP, na utainua viwango vya HDL na hivyo kupunguza ugonjwa wa moyo. Kwa juhudi kubwa na kwa gharama kubwa, makampuni kadhaa ya madawa ya kulevya ilizindua mipango mikubwa ya kufanya hivyo tu. Na katikati ya miaka ya 2000, kupima kliniki na inhibitors kadhaa za ahadi zilizoahidiwa zilianzishwa, kwa fanfare kubwa na kuhesabu kwa shauku ya kuku zilizopangwa.
Kwa hiyo mshangao ulikuwa halisi wakati, kwa zaidi ya miaka kumi, matokeo ya majaribio ya kliniki na inhibitors ya CETP yalikuwa (kwa kusema angalau) ya kukata tamaa.
Madawa ya kwanza kushindwa ilikuwa torcetrapib (Pfizer), mwaka 2006. Katika kesi ya ILLUMINATE, watu kutoka kwa hatari kubwa walipata randomized kupokea either torcetrapib au placebo (pamoja na statin). Kizuizi cha CETP kilionekana kufanya kile ambacho kila mtu alitaka kufanya: watu wanaopata torcetrapib walikuwa na asilimia 72 ya ongezeko la viwango vya HDL, na kupunguzwa kwa asilimia 24 katika cholesterol LDL - hivyo kupunguzwa sana kwa matukio ya mishipa ilivyotarajiwa.
Hata hivyo, kinyume kilichotokea. Mwishoni mwa utafiti huo, watu waliosababishwa na torcetrapib kwa kweli walikuwa na ongezeko la asilimia 25 la matukio ya moyo, na ongezeko la asilimia 58 ya vifo. Pfizer haraka kutelekezwa torcetrapib.
Wataalam walionyesha kushangaza, kushangaza kwa matokeo haya mabaya. Mshangao uligeukia kujiuzulu kwa miaka ifuatayo, kama wengine wasiwasi wa CETP chini ya maendeleo pia walishindwa kuboresha matokeo, licha ya kuongezeka kwa ongezeko kubwa sana katika cholesterol HDL.
Mnamo mwaka 2012, Hoffman-La Roche alisimama maendeleo ya kizuizi cha CETP, dalcetrapib, wakati uchambuzi wa muda mfupi wa majaribio yao makubwa ya kliniki haukuonyesha faida ya kliniki.
Na mwaka 2015 Eli Lilly aliacha maendeleo yao ya evacetrapib, kwa sababu hiyo.
By 2015, karibu kila mtu aliamini kuwa kufuatilia CETP inhibitors alikuwa kuwa punda kipofu. Kwa hakika, Merck alizingatia kuacha kesi yao ya REVEAL na anacetrapib wakati huo, lakini hatimaye alichaguliwa kuendelea.
Wakati Merck alipofanya tangazo la Juni, 2017, ilikuwa ni mafanikio dhahiri ya kizuizi cha CETP, sio kushindwa kwake, ambayo ilitokea kuwa mshangao.
Njia yoyote, hakuna mtu anayepaswa kushangaa
Ikiwa tunapaswa kuchunguza kwa kina kile kinachojulikana kuhusu lipoproteins za HDL na CETP, matokeo "ya kushangaza" yanayoonekana na wasiwasi mbalimbali wa CETP haitakuwa mshangao sana.
Inageuka kuwa vitendo vya enzyme ya CETP ni ngumu sana, na ina madhara mbalimbali kwa sio tu ya cholesterol ya HDL, bali pia ya cholesterol ya LDL, na katika mambo mengine ya kimetaboliki ya lipid. Kutokana na ugumu huu, kwa kweli hawezi kutabiri kabla ya tome nini athari kupunguza inzyme ya CETP itakuwa na matokeo ya kliniki. Machapisho ya utafiti kwa kweli hutoa ushahidi mwingi kwamba CETP kuzuia inaweza kusababisha mambo mbaya zaidi katika hali fulani.
Kwa mfano, wakati (kama tulivyosema) baadhi ya watu wenye kupunguza maumbile katika shughuli za CETP wana viwango vya juu vya HDL na hatari ndogo ya ugonjwa wa moyo, inakuja kuwa wengine walio na aina tofauti za maumbile katika CETP wana viwango vya juu vya HDL lakini hatari kubwa ya ugonjwa wa moyo. Inaonekana kwamba enzyme ya CET inaweza wakati mwingine kukuza, na wakati mwingine kulinda kutoka, atherosclerosis ya kasi, kulingana na maelezo ya maumbile ya kibinadamu, hali ya kimetaboliki, na pengine kwa sababu nyingine.
Ili kuonyesha mfano huu, watafiti wanaonekana kuwa wamegundua subset ya watu kutoka kwa ILLUMINATE majaribio ambao walikuwa na baadhi ya maumbile profile, ambao torcetrapib kupungua kwa moyo wa mishipa hatari (licha ya ukweli kwamba madawa haya mbaya zaidi matokeo katika idadi ya jumla). Labda matumizi mafanikio ya inhibitors ya CETP yanahitaji uteuzi makini wa wagonjwa, kwa kutumia maelezo ya maumbile na / au metabolic.
Hatua ni, mafanikio au kushindwa kwa uzuiaji wa CETP ni ngumu na uchangamfu, na mtu yeyote anayedai kuwa "kushangaa" na matokeo ya kliniki na madawa yoyote haya huenda kushindwa kuelewa jinsi ngumu tatizo hili linajumuisha.
Je, Anacetrapib itaacha kuwa kazi kubwa?
Katika jaribio la REVEAL, watu zaidi ya 30,000 wenye ugonjwa wa vascular atherosclerotic walikuwa randomized kupokea either anacetrapib pamoja high-dose atorvastatin au atoravstatin peke yake. Baada ya miaka minne, kulikuwa na upungufu wa 9% wa hatari ya moyo kwa wale waliopokea anacetrapib. Matokeo yaliyohesabiwa katika utafiti wa REVEAL yalikuwa ni kifo cha CAD, mashambulizi ya moyo , na mahitaji ya revascularization ya mishipa ya kiafya (yaani, upasuaji wa upasuaji na / au stent ). Hakuna kupunguzwa kwa vifo vya jumla, hata hivyo.
Katika kuchapishwa kwa vyombo vya habari, Merck alionyesha kwamba "watazingatia ikiwa watayarisha" kwa idhini ya madawa ya kulevya na FDA. Ukweli huu wa kawaida ni wa kawaida kwa kuchapishwa kwa kampuni ya madawa ya kulevya kutangaza jaribio lenye mafanikio ya kliniki. Inawezekana kutambua kimya kwamba ukubwa wa faida kutoka anacetrapib inaonekana kiasi kidogo, angalau ikilinganishwa na hatari zisizojulikana kutoka kwa tiba ya muda mrefu na dawa hii.
Anacetrapib ni kuhifadhiwa kwa muda mrefu kwa seli za mafuta, na hivyo hukaa katika mwili kwa muda mrefu. Hii inaweza kuwa na wasiwasi mkubwa kama, kusema, chache lakini sumu kali ni hatimaye kugunduliwa. Sababu hii ni moja ambayo kampuni itabidi "kuzingatia" kama inavyoamua kuendeleza.
Kwa hiyo inaonekana kuwa ni wasiwasi kwamba Merck anatarajia mambo makuu kutoka kwa madawa haya, na inaonekana hasa haiwezekani kwamba anacetrapib hatimaye itakuwa blockbuster CETP inhibitor ambayo kila mtu mara moja inatarajiwa.
Hivi sasa inaonekana uwezekano zaidi kwamba anacetrapib inaweza kuwa, kama chochote, wakala wa niche katika usimamizi wa hatari ya moyo.
Neno Kutoka
Tangazo la Merck la matokeo ya mafanikio katika kliniki yao na kizuizi cha CETP anacetrapib, wakati wa kuhimiza, inapaswa kuchukuliwa kuwa kizito wakati huu.
Kutokana na historia ya kukata tamaa ya vikwazo vingine vya CETP, baadhi ya mambo ya pekee ya dawa hii, na ukweli kwamba Merck yenyewe huonekana wazi kuhusu dawa hiyo, hatupaswi kuwa msisimko sana katika hatua hii kuhusu anacetrapib kama njia mpya muhimu ya kupunguza hatari ya moyo .
> Vyanzo:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. Uzuiaji wa CETP: Ushindwa wa zamani na Matumaini ya baadaye. Ufahamu wa Matibabu ya Kliniki: Cardiology 2016: 10 37-42 do: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL Ushirikiano wa Kikundi. Athari za Anacetrapib katika Wagonjwa na Atherosclerotic Magonjwa ya Vidonda (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.